Was sind β-Thalassämien? Neue Gentherapie zur Behandlung

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Thalassämien sind Erkrankungen des Blutes, die durch Mutationen im Gen für die Globinkette des roten Blutfarbstoffes zustande kommen. In einigen Fällen sind die Folgen so schwerwiegend, dass die Patienten schon im Kleinkindalter auf regelmäßige Bluttransfusionen und Medikation angewiesen sind, um eine akute Blutarmut zu verhindern. Nach dem Erfolg einer klinischen Studie hat sich die Europäische Arzneimittelagentur EMA dazu entschlossen, eine Gentherapie zur Behandlung der β-Thalassämie zuzulassen – die erste Zulassung dieser Art überhaupt.

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Was sind β-Thalassämien?

β-Thalassämien sind auf Veränderungen im Gen für die β-Globinkette HbB des Hämoglobins zurückzuführen. Mittlerweile sind über 200 Mutationen bekannt, die zu entsprechenden funktionellen Beeinträchtigungen des roten Blutfarbstoffes führen. Sie äußert sich in einer Blutarmut (Anämie), die mit einer mangelnden Sauerstoffversorgung einhergeht.

Diese Mutationen sind autosomal-rezessiv vererblich und die weltweit häufigste Erkrankung, die auf eine einzelne Mutation zurückzuführen ist. Das dürfte vor allem daran liegen, dass die monoallelische, also heterozygote Variante, bei denen die Patienten nur eines der beiden HbB-Allele verändert haben, vor Malaria schützt und ansonsten klinisch nur begrenzt in Erscheinung tritt oder vollkommen unauffällig verläuft.

Wie verändert eine β-Thalassämie die Blutwerte?

Behandlungsbedürftig ist nur die β-Thalassämia major, bei der es zu einer verminderten Produktion von β-Globinketten kommt. Da stattdessen die α-Globinketten des Hämoglobins überwiegen, bilden sich in den roten Blutkörperchen Präzipitate, die in der Milz zu vermehrtem Abbau der Erythrozyten führen. Dadurch sinkt der Hb-Blutwert unter 7 g/dl. Normal sind Hb-Werte von 12,0 – 16,0 g/dl bei Frauen und 14,0 – 18,0 g/dl bei Männern.

Dadurch kommt es zu einer mikrozytären hypochromen hämolytischen Anämie, bei der die roten Blutkörperchen verkleinert sind und zu geringe Mengen Hämoglobin enthalten. MCH und MCV sinken ab und es erscheinen vermehrt Retikulozyten als unreife Erythrozytenformen im Blut. Hämatologisch zeigt sich zudem eine hochgradige Poikilozytose. Die durch den Erythrozytenabbau erhöhten Eisenwerte im Blut verursachen eine Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit).

Wie wird eine β-Thalassämie bisher behandelt?

Die Behandlung erfolgt durch die Transfusion von Erythrozytenkonzentrat (EK) zum Ausgleich der vermehrt abgebauten roten Blutkörperchen und eine Eisen-Chelattherapie, mit der ein akut erhöhter Eisen-Blutwert ausgeglichen werden soll.

In besonders schweren Fällen besteht die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation. Dazu werden die vorhandenen Stammzellen im Knochenmark, die für die Hämatopoese verantwortlich sind, durch Bestrahlung oder Chemotherapie komplett eliminiert. Danach erfolgt eine Transplantation von Stammzellen eines gesunden und kompatiblen Spenders, der zumeist in der Familie gesucht werden muss. Er muss weitestgehend die gleiche HLA-Identität aufweisen wie der Empfänger – was die Auswahl sehr begrenzt.

Die transplantierten Stammzellen siedeln sich im ausgebrannten Knochenmark an und beginnen erneut mit der Erythropoese. Sie sorgen für eine vollständige Wiederaufnahme der Bildung von roten und weißen Blutkörperchen.

Warum ist die bisherige Therapie mit Stammzelltransplantation kritisch?

Die allogene Stammzelltransplantation muss möglichst frühzeitig im Kindesalter erfolgen. Hier besteht meist das Problem im Finden eines geeigneten und gleichzeitig gesunden Spenders. Bei älteren Patienten sind die inneren Organe infolge der hämolytischen Anämie meistens bereits so weit geschädigt, dass die mit einer Stammzelltransplantation einhergehenden Risiken zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate führen.

Wie erfolgt die neue Gentherapie der β-Thalassämie?

Neuartig an dem von der Firma bluebird bio entwickelten Verfahren ist, dass die Stammzellen vom Patienten selber stammen. Dazu nimmt man eine Blutwäsche (Apherese) vor, bei der das Blut des Patienten von einer Armvene über einen Zellseparator in die andere Armvene zurückgeleitet. Damit der Zellseparator ausreichende Mengen an zu isolierenden Stammzellen erhält, wird deren Loslösung aus dem Knochenmark mit Hormonen stimuliert.

Die so isolierten Stammzellen werden mit speziellen Lentiviren infiziert. Sie tragen ein Stück gesunder β-Globin-DNA, das sie nach Infektion der Stammzellen in deren DNA einbauen. Diese Fremd-DNA sorgt dafür, dass die Stammzellen normale β-Globinketten produzieren.

Bei den Patienten eliminiert man die kranken Stammzellen durch eine Chemotherapie mit dem Zytostatikum Busulfan. Es zerstört die hämatopoetischen Zellen. Danach bekommt der Patient seine lentiviral veränderten Stammzellen zurück, die sich ansiedeln und ein neues, gesundes Knochenmark bilden. Dieses produziert nun normales Hämoglobin, sodass der Patient dauerhaft geheilt ist.

Klinische Studien zur Gentherapie der β-Thalassämie major

Das Verfahren wurde in zwei internationen Phase 2-Studien getestet. Die behandelten Patienten kamen nach der Gentherapie ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten aus.

Nachteilig sind lediglich die bei einer Stammzelltransplantation üblichen Risiken. Das Fehlen des Knochenmarks nach der Chemotherapie führt zu einer vorübergehenden Immunschwäche, die häufig mit Komplikationen verbunden ist. Langzeitfolgen sind bisher nicht bekannt. So kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Lentiviren das DNA-Material an Stellen im Erbgut ablegen, die zu Fehlregulationen der normalen DNA-Replikation oder Proteinbiosynthese führen. Dadurch entstehende Tumoren wären eine der denkbaren Konsequenzen.

 

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