CEA-Wert – Funktionen, Normwerte und Tumormarker in der Diagnostik

Der CEA-Wert und seine Bedeutung

Das ungeborene Kind bildet ein Protein namens CEA (carcinoembryonales Antigen). Nach der Geburt beschränkt sich die Produktion auf wenige Zellen von Dickdarm, Leber und Bauchspeicheldrüse. Daher lassen sich Spuren von CEA im Blut gesunder Menschen nur in geringen Mengen nachweisen. Entarten CEA produzierende Zellen zu Krebs, steigt der Blutwert deutlich an. Daher dient der CEA-Wert in der medizinischen Diagnostik als wichtiger Tumormarker.

 

 

 

Was ist CEA? Wo wird CEA gebildet?

Beim carcinoembryonalen Antigen (englisch carcino-embryonic antigen) handelt es sich um eine Gruppe eng verwandter Eiweiße mit einem Zuckeranteil, sogenannte Glykoproteine. Sie sitzen auf der Oberfläche der Zellen, die sie produzieren, mit dem Zuckerrest nach außen.

Dort spielt dieser bei der Zelladhäsion eine wichtige Rolle, also jenen Mechanismen, die die Zellen im Gewebeverband zusammenhalten. Als Oberflächenmarker sind die CEA-Proteine auch im Immunsystem als Antigene relevant und werden dort fachlich unter CD66b (cluster of differentiation 66 b) zusammengefasst.

 

Eine Synthese von CEA findet beginnend mit der achten Schwangerschaftswoche im Magen-Darm-Trakt des Fötus statt. Während der Embryonalentwicklung erreicht sie um die 22. Schwangerschaftswoche den höchsten Wert. Bereits vor der Geburt wird die Produktion heruntergefahren. Ein halbes Jahr nach der Entbindung bilden nur noch wenige Zellen im Magen-Darm-Traktes des Babys weiterhin carcinoembryonales Antigen, das danach nur noch in geringen Mengen im Blutserum erscheint.

 

Woher kommen die CEA-Werte beim Erwachsenen?

Zu den Geweben, die das Glykoprotein auch noch beim erwachsenen Menschen herstellen und ins Blut abgeben, gehören vor allem solche von Darmschleimhaut, Leber und Bauchspeicheldrüse.

Geringe Konzentrationen finden sich zudem in einigen Drüsengeweben wie den Schweißdrüsen und Drüsen von Magenschleimhaut und Vaginalepithel. Die höchsten Mengen an CEA weisen Darmkrebszellen auf. Dort kann ihre Konzentration das 500-fache des Wertes in gesunden Zellen des Darmepithels ansteigen. Dementsprechend wurde CEA 1965 erstmalig in Zellextrakten aus Kolonkarzinomen identifiziert und immunologisch charakterisiert^[1]. Die beiden dafür verantwortlichen kanadischen Krebsforscher Phil Gold und Samuel O. Freedman gelten als Pioniere des Konzeptes der Tumormarker.

 

CEA: Was ist ein Tumormarker überhaupt?

Tumormarker (Krebsmarker) sind vom Körper gebildete Substanzen, die in Blut, Urin oder sonstigen Körperflüssigkeiten von gesunden Personen überhaupt nicht oder nur in geringen Mengen nachweisbar sind. Sie werden von den Krebszellen selbst gebildet oder von gesunden Zellen als Reaktion auf den wachsenden Tumor, etwa im Rahmen einer Immunreaktion. Daher steigt ihre Konzentration erst an, sobald irgendwo im Körper Krebs entsteht.

Folglich bieten sie oftmals den ersten Hinweis auf die Möglichkeit einer Krebserkrankung. Der große Vorteil der Tumormarker liegt darin, dass sie vergleichsweise einfach zu bestimmen und nicht mit gesundheitlichen Risiken wie Strahlung oder invasiven Eingriffen verbunden sind. Die meisten davon lassen sich mit einer kleinen Blutprobe bestimmen. Daher sind sie nach standardisierten Testverfahren auch für Routineuntersuchungen und Verlaufskontrollen bestens geeignet.

 

CEA: Sensitivität und Spezifität von Tumormarkern

Ein idealer Tumormarker zeichnet sich durch hohe Sensitivität aus. Das heißt, eine Erhöhung über den Normbereich tritt bereits in frühen Stadien von Krebserkrankungen auf. Zudem sollte er eine hohe Spezifität aufweisen, also nur bei Tumoren erhöht sein und nicht bei anderen Erkrankungen. CEA ist leider kein idealer Tumormarker: sowohl Sensitivität als auch Spezifität sind eher gering. Bei rund 30 % der Patienten mit kolorektalen Tumoren ist der CEA-Wert nicht erhöht und auch etliche nicht-krebsbedingte Erkrankungen sind Gründe für erhöhte CEA-Werte.

 

CEA: Bedeutet ein hoher Tumormarker Krebs?

Ein erhöhter Wert eines Krebsmarkers wie CEA muss daher nicht zwangsweise auf einen Tumor hindeuten. Je nach Spezifität kann der Blutwert auch durch andere Faktoren erhöht sein (falsch positives Ergebnis), in anderen Fällen wächst ein Tumor, ohne den Wert zu beeinflussen (falsch negatives Ergebnis). Daher ist die Bestimmung von Tumormarkern als Methode zum Screening bei der Krebsfrüherkennung nicht geeignet. Tumormarker, mit denen sich mit hoher Sicherheit eine bestimmte Krebsart frühzeitig und sicher nachweisen lässt, gibt es bisher leider noch nicht. Ein positives Ergebnis begründet aber in jedem Fall einen Anfangsverdacht. Diesem muss der Arzt nachgehen und ihn durch weitere diagnostische Methoden wie Röntgen, Computertomographie oder andere bildgebende Verfahren bestätigen oder ausschließen. Ein guter Tumormarker ist mehr oder weniger spezifisch für definierte Tumorarten. Einige wenige weisen sogar relativ eindeutig auf Krebserkrankungen bestimmter Organe hin und kommen bei anderen Tumoren nicht vor. Dazu zählen das prostataspezifische Antigen PSA bei Prostatakarzinomen, Calcitonin bei Schilddrüsenkrebs und alpha-1-Fetoprotein (AFP) bei Leberkrebs.

 

CEA als Tumormarker

Trotz seiner relativ geringen Sensitivität und Spezifität ist der CEA-Wert von großer klinischer Bedeutung. Seine Bestimmung ist vor allem in folgenden Fällen klinisch indiziert:

• Kolorektale Karzinome. Klinisch am wichtigsten ist der CEA-Wert bei Krebsarten des unteren Darmtraktes, also bei Dickdarmkrebs (Colonkarzinomen) und/oder Tumoren des Mastdarms (Rektumkarzinomen).
  • CEA dient hier als wichtiger prognostischer Marker.
  • Mit dem CEA-Wert kann man den weiteren Krankheitsverlauf abschätzen: bei Werten über 5 ng/ml ist in allen Tumorstadien die Prognose schlechter.
  • Außerdem wird er bei Darmkrebs zur Verlaufskontrolle nach operativer Behandlung und Resektion mit oder ohne unterstützende (adjuvante) Chemotherapie eingesetzt.
• Bei fortgeschrittenen Stadien des Brustkrebses (Mammakarzinoms) bestimmt man den CEA-Wert ebenfalls zur Verlaufskontrolle.
• In medullären Schilddrüsenkarzinomen ist die diagnostische Sensitivität ähnlich hoch wie bei den kolorektalen Karzinomen.
• CEA spielt weiterhin eine Rolle als Zweitmarker. Das heißt, er wird neben einem noch spezifischeren und noch sensitiveren Tumormarker verwendet, um das Textergebnis besser abzusichern. Eine solche Kontrollfunktion hat der CEA-Wert bei
  • Magenkrebs (Magenkarzinom)
  • Speiseröhrenkrebs (Ösophaguskarzinom)
  • Leberkrebs (Leberkarzinom)
  • Lungenkrebs (Bronchialkarzinom: Adenokarzinom der Lunge)
  • Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom)
  • Prostatakrebs (Prostatakarzinom)
  • Schilddrüsenkrebs (papilläres und medulläres Schilddrüsenkarzinom)
  • Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom)
  • Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)
  • Nierenkrebs (Nierenkarzinom)
  • Blasenkrebs (Blasenkarzinom).
• Bei der Streuung von Tochtergeschwülsten (Metastasierung) der genannten Krebsarten in Knochen, Lunge oder Leber kommt es ebenfalls zu einer Erhöhung des CEA-Wertes. Daher kann man ihn in der Verlaufskontrolle dieser Tumoren zur Überwachung einer neu auftretenden Metastasierung einsetzen.

 

Wie wird der CEA-Wert bestimmt?

Für die Bestimmung des CEA-Wertes im Blut entnimmt der Arzt mit einem Proberöhrchen Blut aus der Armvene. Ein Milliliter Blutserum reicht für die Bestimmung in einem Fachlabor aus. Diese erfolgt immunologisch meistens in Form eines sogenannten Chemolumineszenz-Immunoassays (CLIA). Dabei binden spezifische Antikörper an das CEA, die mit einem Enzym gekoppelt sind. Dieses Enzym setzt eine Reaktion in Gang, welche geringe Mengen Licht produziert, ähnlich wie bei einem Glühwürmchen. Dadurch lässt sich die Menge an CEA in der Serumprobe sehr genau bestimmen: Je mehr Licht ausgestrahlt wird, desto mehr ist davon vorhanden. Mit dieser sehr empfindlichen Methode können noch wenige milliardstel Gramm CEA pro Milliliter detektiert werden.

 

Welche Bedeutung besitzt der CEA-Wert in der Diagnostik?

Wie bereits beschrieben ist der CEA-Wert als Tumormarker mit mäßiger Sensitivität nicht absolut zuverlässig, da viele nicht krebsbedingte Faktoren den Blutwert beeinflussen. Sein größter Nutzen liegt in der Verlaufskontrolle. Hat man die individuelle Konzentration einmal bestimmt und sie mit einem Tumor in Zusammenhang gebracht, kann man bei engmaschigen Kontrollen des Blutwertes den weiteren Verlauf der Krebserkrankung nachvollziehen. Damit ist der CEA-Wert ein entscheidendes Hilfsmittel für die Gestaltung der weiteren Therapie.

 

Was bedeutet eine CEA-Erhöhung oder Erniedrigung in Verlaufskontrolle und Krebsnachsorge?

Verlaufskontrolle bedeutet, dass man in definierten zeitlichen Abständen den Erfolg einer Therapie mit bestimmten diagnostischen Methoden wiederholend begutachtet. Bei der Behandlung relevanter Krebsarten, vor allem kolorektaler Tumoren, verwendet die Medizin dazu gerne den CEA-Wert. Die Leitlinien zur Behandlung kolorektaler Karzinome empfiehlt, die CEA-Konzentration im Blut vor der Operation zu bestimmen.

Dieser Wert dient als individueller Basiswert und Bezugspunkt für weitere Messungen. Danach misst man CEA regelmäßig in der postoperativen Kontrolle und in der Nachsorge und vergleicht die neuen Werte mit dem individuellen Basiswert. Geht in der Verlaufskontrolle der CEA-Wert zurück, war die Therapie erfolgreich. Steigt der CEA-Wert wieder an, wächst der Primärtumor weiter oder hat Metastasen gebildet.

 

Das heißt, die operative Resektion war nicht vollständig und es ist Tumorgewebe im Körper verblieben und/oder die Chemotherapie hat nicht zu einem dauerhaften Ergebnis geführt. Im Rahmen einer Krebsnachsorge bedeuten ansteigende CEA-Werte, dass der Tumor oder eine unbemerkt gebliebene Metastase wieder angefangen hat zu wachsen. In beiden Fällen weiß der behandelnde Arzt, dass er die Therapie anpassen und weiterführen muss.

Für die Rezidiverkennung spielt der CEA-Wert klinisch eine tragende Rolle: Mit seiner Hilfe werden 80 % der neu auftretenden Darmtumore nach operativer Resektion erkannt. In Anbetracht der Tatsache, dass bei rund der Hälfte der Darmkrebspatienten ein Rezidiv auftritt, ist eine so relativ einfach durchzuführende Verlaufskontrolle ausgesprochen wichtig. In jedem Falle bleibt zu beachten, dass der einfach und leicht zu bestimmende CEA-Wert nur ein erster Hinweis ist, dem man mit anderen Diagnoseverfahren weiter nachgehen muss.

 

Nicht-krebsbedingte Gründe für leicht erhöhten CEA-Wert

Wie bereits erläutert ist der CEA-Wert nicht besonders spezifisch, weil auch nicht-tumorbedingte Erkrankungen zu seiner Erhöhung führen können. Dazu gehören alle entzündlichen Vorgänge, wie Entzündungen

• der Leber (Hepatitis),
• der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),
• des Darms, vor allem
  • Darmpolypen,
  • Magengeschwüre (Ulcus ventriculi),
  • Dünndarmgeschwüre (Ulcus duodeni)
  • Divertikulitis (eine Entzündung von Ausstülpungen des Dickdarms) und die
  • chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie
    • Morbus Crohn oder
    • Colitis ulcerosa, und außerhalb des Verdauungstraktes in
• der Lunge (Lungenentzündung (Pneumonie) und Mukoviszidose).

Die chronischen Entzündungsprozesse in den Luftwegen von Rauchern verursachen den oben bereits beschriebenen erhöhten CEA-Wert bei übermäßigem Nikotingenuss. Ebenso führen die Endstadien von Erkrankungen bestimmter Organe zu erhöhten CEA-Werten, allen voran

• die Leberzirrhose infolge Alkoholmißbrauch und
• die Lungenüberblähung (Lungenemphysem).

 

Wie hoch darf der CEA-Wert sein? Normbereich und erhöhte Werte

CEA kommt normalerweise im Blut gesunder Menschen nur in Spuren vor. Daher gibt es beim CEA Blutwert keine Untergrenze im Normbereich. Die Referenzwerte für den Maximalwert, der noch als unbedenklich gilt, ist von Labor zu Labor leicht unterschiedlich und hängt von der Bestimmungsmethode ab. Außerdem schwankt der Wert stark in Abhängigkeit von Tages- und Jahreszeit und bei Rauchern ist der CEA-Wert immer leicht erhöht.

 

CEA-Werte Tabelle

CEA-Wert [ng/ml]	Kommentar
<2,5 (–4,6)	CEA Normbereich bei Nichtrauchern
≤5,0(-10,0)	CEA Normbereich bei Rauchern
≤10,0	Grauzone – meist nicht durch Krebs bedingte Ursachen
>10,0	Verdacht auf Tumor
>20,0	sicherer Hinweis auf das Vorhandensein eines Tumors
>50,0	selten: bei sehr großen Tumoren, Metastasen, bestimmten Schilddrüsenkarzinomen

Erklärung der CEA-Werte Tabelle

• Der CEA-Wert wird meistens in ng/ml angegeben (ng = Nanogramm = 1/1.000.000.00 Gramm)
• Bei Nichtrauchern gilt eine Obergrenze von 2,5 ng/ml, einige Labore geben bis 4,6 ng/ml an.
• Bei Rauchern ist der CEA-Wert durch die leichten Entzündungsreaktionen in der Lunge generell erhöht, sodass man hier den Grenzwert bei 5,0 ng/ml setzt. Einige Raucher weisen Blutwerte über 10 ng/ml auf, ohne an Krebs erkrankt zu sein.
• Werte bis 10 ng/ml gelten als Grauzone. Ein CEA-Wert darunter gilt als noch im Normbereich. Meistens sind solche Konzentrationen auf andere Ursachen als auf Tumoren zurückzuführen.
• Weist ein Nichtraucher einen CEA über 10 ng/ml auf, ist das als Verdachtsfall für das Vorliegen einer Krebserkrankung zu werten.
• Wenn der Normwert mit über 20 ng/ml deutlich überschritten wird, gilt das als deutlicher Hinweis für das Vorhandensein einer malignen Entartung im Körper.
• Ungewöhnlich hohe CEA-Werte über 50 ng/ml treten vor allem bei sehr großen Tumoren und bei Metastasierung auf, aber auch bei medullären Schilddrüsenkarzinomen.

 

CEA-Wert bei Dickdarmkrebs

Bei Dickdarmkrebs (Colonkarzinom) ist das CEA-Protein der Tumormarker der ersten Wahl. Nach einer Operation zur Darmresektion mit oder ohne adjuvante Chemotherapie sollte der Primärtumor entfernt sein und folglich der CEA-Wert deutlich zurückgehen.

Ist das nicht der Fall, so muss man davon ausgehen, dass noch Tumorzellen im Körper vorhanden sind. Dann müssen weitere Therapiemaßnahmen stattfinden. Sinkt der CEA-Wert nach der Therapie und steigt im weiteren Verlauf plötzlich wieder an, deutet das auf eine erneute Ausbreitung des Krebses (Rezidiv) hin. Daher empfehlen die aktuellen S3-Leitlinien zur Behandlung von kolorektalen Karzinomen, mindestens zwei Jahre lang halbjährlich und danach drei Jahre lang einmal jährlich den CEA-Wert zu bestimmen. Gegebenenfalls muss man weitere diagnostische Maßnahmen anschließen und den Krebs erneut operativ und/oder mit Bestrahlung oder Chemotherapie behandeln.

 

CEA-Wert bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Beim Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreas-Karzinom) gilt das CEA-Protein als Zweitmarker in Ergänzung zum Hauptmarker CA (cancer antigen) 19-9. Letzterer ist als Tumormarker wesentlich spezifischer und wird zusammen mit CEA vorwiegend zur Verlaufskontrolle eingesetzt. CEA und CA 19-9 sind für die initiale Diagnostik eines Pankreaskarzinoms nicht zu gebrauchen.

Man setzt sie lediglich als Ergänzung bei klinischem Verdacht auf Bauchspeicheldrüsenkrebs etwa nach bildgebenden Verfahren ein. Als hilfreich erweist sich der CEA-Wert bei der Differenzialdiagnose zwischen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) und den in der Regel bösartigen (malignen) Pankreastumoren.

CEA verwendet man daher in erster Linie zur weiteren Absicherung der Diagnose. Vor Beginn jeder Form einer Behandlung (Operation, Bestrahlung, medikamentöse Tumortherapie) sollten CEA-Wert und CA 19-9 gemeinsam bestimmt werden, um einen individuellen Ausgangswert für die anschließende Verlaufskontrolle zur Verfügung zu haben.

 

CEA-Wert bei Leberkrebs

Hat man einen Lebertumor gefunden, hilft CEA bei der differenzialdiagnostischen Unterscheidung, ob es sich um einen primären Lebertumor oder um Metastasen anderer Krebsarten handelt. Hierzu bestimmt man zeitgleich den Blutwert des alpha-1-Fetoproteins (AFP) als weiteren Tumormarker:

• Stark erhöhte AFP-Werte bei niedrigen CEA-Werten findet man bei primärem Leberzellkarzinom oder dem kindlichen Hepatoblastom.
• Niedrige AFP-Werte bei stark erhöhtem CEA-Werten deutet auf Lebermetastasen eines anderen Adenokarzinoms (vorwiegend aus Leber, Lunge, Brustdrüse) hin.

 

CEA-Wert bei Brustkrebs

Bei der Verlaufskontrolle von Brustkrebs (Mammakarzinom) ist die alleinige Bestimmung des Tumormarkers CEA nur bedingt empfehlenswert. Die aktuellen Therapie-Leitlinien für die Nachsorge bevorzugen hierzu den spezifischeren Tumormarker CA 15-3.

Für die frühzeitige Erkennung eines streuenden Mammakarzinoms bestimmt man CEA und CA 15-3 gemeinsam. So lassen sich Fernmetastasen mit einer Spezifität von 100 % und einer Sensitivität von 70 % recht sicher nachweisen. Daher empfehlen die Behandlungsrichtlinien zur Nachsorge bei Brustkrebs die regelmäßige gleichzeitige Bestimmung von CEA und CA 15-3. Für die Früherkennung eines Mammakarzinoms sind die beiden Tumormarker aufgrund ihrer (einzeln) geringen diagnostischen Sensitivität nicht geeignet. Viele Patienten wünschen jedoch nach der Behandlung eine Bestimmung weiterer Marker, so auch des CEA.

 

CEA-Wert bei Lungenkrebs

In der Diagnostik von Lungenkrebs (Bronchialkarzinomen) spielen Tumormarker und somit auch der CEA-Wert nur eine untergeordnete Rolle. Vor allem für die Primärdiagnostik sind sie kaum zu gebrauchen. Lediglich das Absinken eines zuvor erhöhten CEA-Wertes gegen Null nach operativer Teilresektion der Lunge, Strahlentherapie oder Chemotherapie ist einigermaßen aussagekräftig.

CEA und die anderen bei Lungenkrebs verwendeten Tumormarker CYFRA 21-1, SCC, proGRP und NSE können jedoch dabei helfen, zwischen gutartigen und bösartigen Formen des Lungenkrebses zu differenzieren. Ferner kann man mit ihnen verschiedenen Typen des Lungenkarzinoms voneinander unterscheiden: das kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC) vom nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC). Damit lässt sich das Risiko von Rezidiven abschätzen und die Wahl des am besten geeigneten Therapieverfahrens erleichtern.

 

CEA-Wert bei Schilddrüsenkrebs

Hat der Endokrinologe bei Untersuchungen der Schilddrüse wie der Schilddrüsenszintigraphie knotige Veränderungen ausgemacht, hilft ihm der CEA-Wert bei Feststellung oder Ausschluss von papillären oder medullären Schilddrüsenkarzinomen.

Hierfür wird gleichzeitig Calcitonin als Tumormarker erfasst, das als Wachstumshormon in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet wird. Bei gering differenzierten Schilddrüsenkarzinomen ist CEA als Tumormarker dem Calcitonin vorzuziehen. Beide werden auch in der Nachsorge des medullären Schilddrüsenkarzinoms zur Verlaufskontrolle eingesetzt. Beim follikulären und beim papillären Schilddrüsenkarzinom verwendet man für die Verlaufskontrolle CEA zusammen mit Thyreoglobulin (Serum-Thyreoglobulin, Serum-TG). Thyreoglobulin wird als Vorstufe der Schilddrüsenhormone allein in der Schilddrüse gebildet und sollte daher nach deren operativer Entfernung nicht mehr messbar sein. Findet man es erneut im Blut, sind noch irgendwo im Körper Tumorzellen vorhanden.

Literatur und Quellen:

1. Gold P, Freedman SO (1965): Demonstration of tumor-spcific antigens in human colnic carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques. J Exp Med 121: 439-62.
2. Nicholson BD, Shinkins B, Pathiraja I, Roberts NW, James TJ, Mallett S, Perera R, Primrose JN, Mant D (2019): Blood CEA levels for detecting recurrent colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 10;(12): CD011134.
3. Beauchemin N, Arabzadeh A (2019): Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules (CEACAMs) in cancer progression and metastasis. Cancer Metastasis Rev. 32(3-4):643-71.
4. Ngamruengphong S, Bartel MJ, Raimondo M (2019): Cyst carcinoembryonic antigen in differentiating pancreatic cysts: a meta-analysis. Dig Liver Dis. 45(11):920-6.
5. Xiao Y1, Zhang J, He X, Ji J, Wang G (2019): Diagnostic values of carcinoembryonic antigen in predicting peritoneal recurrence after curative resection of gastric cancer: a meta-analysis. Ir J Med Sci 183(4):557-64.
6. Lothar Thomas, R. Ansorg, T. Arndt, T. Balage: Labor und Diagnose: Indikation und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik. 7. Auflage. Frankfurt/Main 2008: TH-Books Verlagsgesellschaft.

Links zu Leitlinien Kolorektales Karzinom

Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Aktuelle Fassung vom 30.11.2019. Unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS).